EGFR-TKI耐藥？AZD9291強勢來襲！

采用第yi代可逆性EGFR-TKI常在治療一年內(nèi)產(chǎn)生耐藥。服用吉非替尼(易瑞沙)、國產(chǎn)凱美納，鹽酸厄洛替尼(特羅凱)的患者耐藥以后大部分的病人都會產(chǎn)生T790M突變，而這類病人就沒有可以替代的藥物了，病人幾乎是沒有了繼續(xù)生存的可能。而AZD9291(奧希替尼)給這類患者帶來了希望。下面，海得康A(chǔ)ZD9291直郵官網(wǎng)就為大家講一下這個問題。

AZD9291是阿斯利康公司研發(fā)的第三代口服、不可逆的選擇性EGFR突變抑制劑，是全球第yi個上市，也是中國首ge獲批的用于EGFR T790M突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌的腫瘤藥物。

2015年11月，AZD9291獲FDA批準在美國首先上市，從臨床試驗到上市許可僅歷時兩年半，是阿斯利康史上研發(fā)速度最快的新藥項目。2016年，阿斯利康在奧地利維也納世界肺癌大會(WCLC)上公布了AURA3 III期研究的zui新數(shù)據(jù)。在EGFR T790M突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者中，AZD9291作為二線療法相比含鉑類藥物的二聯(lián)標準化療可使無進展生存期顯著延長5.7個月。

該研究結(jié)果同步在線發(fā)表于新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志。9月，國家食品藥品監(jiān)督管理總局基于晚期肺癌患者的臨床急需及AZD9291與現(xiàn)有治療相比明顯的治療優(yōu)勢，將其列入優(yōu)先審評名單，并予以加速批準。2017年3月24日，阿斯利康公司宣布，國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)已正式批準第三代肺癌靶向藥物泰瑞沙(甲磺酸奧希替尼片,AZD9291)用于既往經(jīng)表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療時或治療后出現(xiàn)疾病進展，并且經(jīng)檢測確認存在EGFR T790M突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞性肺癌(NSCLC)成人患者的治療。

AZD9291從臨床試驗到通過FDA批準上市僅用時兩年半，是阿斯利康史上最快的研發(fā)項目之一。

AZD9291是一種不可逆的選擇性EGFR突變抑制劑，它源自科學(xué)家對腫瘤耐藥機制的深入探索，能對由于T790M突變引起的腫瘤耐藥產(chǎn)生精準抑制。目前，阿斯利康正在研究AZD9291作為輔助治療及一線治療腦轉(zhuǎn)移或未發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的非小細胞肺癌(NSCLC)患者、肺癌軟腦膜轉(zhuǎn)移患者以及AZD9291與其他藥物組合的療效。

AZD9291有兩個與眾不同的特點。首先，新藥有抗EGFR突變和T790M點突變活性。T790M點突變與60%的患者EGFR抑制劑耐藥相關(guān)。第二，相比目前其他藥物來說，AZD9291靶向性更強。它只針對性抑制腫瘤EGFR，而不會影響皮膚和其他器官，避免了皮疹或痤瘡的發(fā)生，這說明AZD9291毒性較低。

AZD9291藥品簡介

主要靶點：EGFR，T790M(體外試驗中，AZD9291在臨床相關(guān)濃度還可抑制HER2，HER3，HER4，ACK1和BLK的活性。

適應(yīng)癥：表皮細胞生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療有抵抗的EGFR T790M突變陽性、手術(shù)無法治愈的或復(fù)發(fā)性非小細胞肺癌。

劑量：每日80mg，口服一次(腦轉(zhuǎn)移患者通常100mg起)，直至疾病進展或發(fā)生無法耐受的毒副作用。

給藥方法：每日80mg，口服一次(腦轉(zhuǎn)移患者通常100mg起)，直至疾病進展或發(fā)生無法耐受的毒副作用。

常見不良反應(yīng)(>20%)及處理：

a. 腹瀉(42%)。應(yīng)避免過食或進食不易消化的食物，可酌情服用斯密達(蒙脫石散)、易蒙停(鹽酸洛哌丁胺膠囊)或遵醫(yī)囑對癥治療。嚴重者注意預(yù)防脫水和電解質(zhì)紊亂。若腹瀉嚴重，或伴嘔吐、消化道出血、少尿、無尿甚至休克時，應(yīng)禁食，立即靜脈滴注大量液體維持水和電解質(zhì)平衡，靜脈滴注多種維生素，有低鉀血癥時還須補鉀。重癥患者可考慮短期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，以減輕中毒癥狀。

b. 皮疹(41%)�？捎冒俣喟�(莫匹羅星軟膏)外涂患處預(yù)防感染。

c. 皮膚干燥(31%)。可用維生素E軟膏外涂患處。

d. 指甲毒性(25%)。預(yù)防甲溝炎，可修剪指甲，避免甲緣嵌入皮膚。已發(fā)生化膿的，可用碘伏涂抹患處，或用頭孢類或左氧氟沙星藥物粉末敷于患處。

特殊人群用藥：

肝臟損害

對于輕度肝損害患者(總膽紅素≤正常值上限(ULN)與谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)>ULN或總膽紅素>1.0至1.5倍的ULN與任何AST值)不需要進行劑量調(diào)整，但TAGRISSO對這些患者需謹慎使用。此藥品在中度或重度肝損害患者中的安全性與有效性尚不明確。在可獲取相關(guān)信息之前，不建議存在中度或重度肝功能損害的患者使用。

腎臟損害

對于存在輕度與中度腎損害的患者不需進行劑量調(diào)整。對于存在重度腎損害的患者，目前使用此藥品的數(shù)據(jù)有限。此藥品在終末期腎病[Cockcroft與Gault方程計算的肌酐清除率(CLcr)<15 mL/min]或正在透析治療的患者中的安全性與有效性尚不明確。對于嚴重與終末期腎損害的患者需謹慎使用。

兒童患者

TAGRISSO在兒童或小于18歲的青少年患者中的安全性與有效性尚不明確。目前無相關(guān)數(shù)據(jù)。

EGFR-TKI耐藥的處理是一個非常復(fù)雜的臨床難題。AZD9291的獲批為EGFR突變高發(fā)的中國肺癌患者帶來了新的希望，它打破了中國肺癌患者在經(jīng)過EGFR-TKI治療耐藥后無藥可醫(yī)的瓶頸，是肺癌靶向治療的重大進展。

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